2008年，与凯拉·奈特莉合作主演爱情传记电影《爱的边缘》，她凭借该片入围英国独立电影奖最佳女配角奖；同年，与乔恩·福斯特共同主演喜剧电影《神秘匹兹堡》，该片改编自美国普立策奖获奖作家麦克尔沙顿1988年发表的小说处女作。

2009年，与阿德沃尔·阿吉纽依-艾格拜吉、克里斯托弗·埃克莱斯顿等联合主演动作电影《特种部队：眼镜蛇的崛起》，在片中饰演外表性感漂亮，心肠却狠毒如蛇蝎的“男爵夫人”。

2011年，与格什菲·法拉哈尼合作主演剧情电影《窈窕主妇》；同年，与哈莉·贝瑞等共同出演喜剧电影《新年前夜》。

2012年，与托比·琼斯、佩内洛普·威尔顿联合主演剧情电影《金发缪斯》，她凭借该片入围第70届金球奖迷你剧及电视电影最佳女演员奖、第66届英国电影和电视艺术学院奖最佳女主角奖；5月6日，亮相纽约大都会博物馆时装庆典；同年，主演由埃尔威·米姆兰、热拉尔丁·纳卡什联合执导的剧情电影《知性纽约》；9月，与希瑟·沃奎斯特、本·福斯特联袂主演的电影《黄色人生》在多伦多电影节上映。

2013年，出演由凯特·凯罗执导的剧情电影《关于你》；10月，与比利·赞恩、丹尼·赫斯顿合作主演的喜剧电影《杰克父子》上映。

2014年11月，由其出演的剧情电影《狐狸猎手》上映，该片根据杜邦集团继承人约翰·杜邦的真实生平改编；12月25日，与布莱德利·库珀主演的动作传记电影《美国狙击手》上映，她在片中饰演内心强大且独立自主的塔雅·劳伦丝·凯尔。

2015年2月，登上《名利场》好莱坞特刊全明星封面照；8月，由其出演的剧情电影《密西西比游戏》上映；10月30日，与布莱德利·库珀、丹尼尔·布鲁赫联袂主演的喜剧电影《燃情主厨》上映，她在片中饰演性格固执的单亲妈妈海伦；同年，与文斯·沃恩、汤姆·威尔金森联合出演喜剧电影《出差疯狂事》；随后，担任第68届戛纳国际电影节的评委。

2016年3月18日，与汤姆·希德勒斯顿、卢克·伊万斯联合出演的动作电影《摩天大楼》上映，她在片中饰演精明、放荡的单身母亲夏洛特，她凭借该片入围第18届英国独立电影奖最佳女配角奖；4月27日，由其出演的爱情电影《爱情与友谊》上映；同年，与多姆纳尔·格里森搭档主演传记短片《博柏利品牌创始人的传奇故事》；随后，与麦克思·明格拉合作主演喜剧电影《摇摆嬉皮士》。

2017年1月13日，与本·阿弗莱克、佐伊·索尔达娜等联合主演的犯罪惊悚电影《夜色人生》上映，她在片中饰演爱尔兰黑帮头目艾尔伯特.怀特的情妇艾玛·古尔德；6月2日，与查理·汉纳姆共同主演的动作冒险电影《迷失Z城》在中国大陆上映；同年，与亚历克·鲍德温、查尔斯·格罗丁联合主演剧情电影《一个现代女人的私生活》。

2018年，与保罗·路德合作出演的传记电影《接球手间谍》上映；同年，与亚伦·保尔合作主演剧情电影《美国女人》；2月22日，与杰克·奥康奈尔共同主演的剧情电影《热铁皮屋顶上的猫》上映。

2019年，出演由卡莉·斯考格兰德执导的电视剧《最响亮的声音》。

2022年，参演电视剧《剖析丑闻》；9月1日，主演历史电影《地平线》。

2023年3月17日，出演的Apple新剧《推断》上线。

2024年6月28日，主演的新西部片《地平线》（第一部）在北美上映；9月7日，主演的《地平线：美国传奇2》在北美上映。

2003年，西耶娜·米勒在拍摄电影《阿尔菲》的片场中初次结识裘德·洛。之后，两人迅速坠入爱河并于当年的圣诞节订婚。2006年，裘德·洛被曝与自己家里孩子们的保姆Daisy Wright上床，结果西耶娜最终因为这件事情与他取消了婚约。

2009年底，西耶娜·米勒与裘德·洛旧情复炽。2010年，两人搬进了耗资800万英镑的豪宅中居住。2011年2月，西耶娜·米勒与裘德·洛二度分手。之后，西耶娜·米勒开始与比她年轻4岁的汤姆·斯图里奇交往。

2012年7月，西耶娜·米勒为汤姆·斯图里奇诞下女儿Marlowe。

在电影《工厂女孩》中，西耶娜·米勒赋予了伊迪·塞奇威克性感与神经质并存的气质。在电影《金发缪斯》预告片中，她可谓光华毕现，一头盈亮柔顺的秀发让其在复古装扮中成功出位。同时，她婉约秀丽的气质也很好的和角色完美融合（Mtime时光网评）。

西耶娜·米勒是一致认可的搭配达人，将一件单品反复运用在不同风格的搭配中常变常新，更是西耶娜·米勒着装功力的体现。在某街头，西耶娜·米勒身穿军绿色大衣配匡威鞋潇洒干练。在另外一个街头，她紧抓着衣领喝着热咖啡双重御寒，身穿军装外套搭配雪地靴帅气不失可爱。在意大利某地方度假，她穿着蓝白格子裙，戴着草帽，挎着黄色包包，洋溢着浓郁的地中海风情（VOGUE时尚网、新浪娱乐综合评）。